Lipid A的生物合成發(fā)生在細胞膜的胞漿面。既往認為Lipid A的合成起點為UDP-N-葡萄糖胺（UDP-GlcN），目前已證實真正的合成起點為UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）。Lipid A的合成是在lpx基因簇編碼的一系列酶的催化下，經(jīng)過UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-單脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-2，3二脂酰葡萄糖胺、Lipid Ⅹ、LipidⅣA等一系列中間體的合成步驟，最終生成Lipid A。其中β-羥基14烷酸-酰基載體蛋白[（β-OH）C14-ACP]在Lipid A的生物合成中提供Lipid A結構中的β-羥基14烷酸﹐?；d體蛋白（acyl carrier protein，ACP）由acpP基因編碼。

一、UDP-單脂酰乙酰葡萄糖胺

在UDP-N-乙酰葡萄糖胺?；D移酶（UDP-GlcNAc O-acyltransferase）（lpxA基因編碼）的作用下，UDP-GlcNAc在3-羥基位被（β-OH）C14-ACP提供的β-羥基14烷酸?；蒛DP-單脂酰乙酰葡萄糖胺（UDP-3-monouoyl-GlcNAc）（圖3-1）。

二、UDP-2，3二脂酰葡萄糖胺和Lipid Ⅹ

UDP-3-monouoyl-GlcNAc在N-脫乙酰酶（UDP-3-O-N-acetylgluco samine deacety-lase）（lpxC基因編碼）作用下脫去C-2氨基上的乙?；鶊F，然后在酰基轉移酶（acyl-transferase）（lpxD基因編碼）的催化下向C-2氨基轉入ACP結合的β-羥基14烷酸，生成UDP-2，3-二脂酰葡萄糖胺（UDP-2，3-Di-acyl-GlcN）（圖3-1）。最后在焦磷酸酶的作用下，磷酸置換出UDP，生成1-磷酸-2，3-二脂酰葡萄糖胺即 Lipid X（圖3-2）。

三、Lipid Ⅳ A

在Lipid A 雙糖合成酶（disaccharidesynthase）（lpxB基因編碼）的催化下，UDP-2，3-二脂酰葡萄糖胺和 Lipid X在1-6位置通過焦磷酸鍵連接縮合生成Lipid A前體分子二糖1-磷酸（二糖1-P）。此時每個糖基上有2個β-羥基14烷酸，還原性葡萄糖胺的C-1位上有一磷酸基。然后在C-4-膜結合激酶（membrane bound 4 kinase）的作用下（在大腸桿菌中由lpxK基因編碼），非還原性葡萄糖胺的C-4上再連接一個磷酸基團，生成1，4-二磷酸四脂酰葡萄糖胺雙糖即LipidⅣA（圖3-2）。

四、Lipid A

Lipid ⅣA在轉變?yōu)長ipid A 的合成反應中，在KDO轉移酶（KDO transferase）（kdtA/ waaA基因編碼）的作用下，非還原性葡萄糖胺的C-6′與CMP-KDO中的KDO偶聯(lián)。然后在同樣的轉移酶作用下使第2個CMP-KDO與第一個KDO的C-4-OH結合。Lipid A中的脂肪酸（十二烷酰和十四烷酰鏈）是在KDO結合到Lipid ⅣA后，再通過一種獨-特的酰基轉移酶（acyltransferases）（htrB和msbB基因編碼），在Lipid ⅣA的C-2′和C-3′位脂肪酸主鏈上再引入2個飽和脂肪酸（C12，C14），從而在胞漿面形成較為完整的疏水性的錨狀結構即KDO-Lipid A（圖3-3）。

在第4步的合成中，不同細菌所連接脂肪酸鏈的程度可以不同，這是造成不同細菌的LPS毒力差異的原因之一，這與某些基因的調控有關，如沙門菌的PhoP/PhoQ因子，它可調控Lipid A中2-羥基十四烷酸鹽和棕櫚酸鹽的修飾，從而增強了細菌對宿主非特異性免疫識別的逃逸能力。

沙門菌逃避宿主殺滅的機制﹐主要受控于PhoP/PhoQ雙成分調節(jié)因子。PhoP/PhoQ通過磷酸化或結合特定的啟動子，誘導或抑制基因的表達，這些基因稱為phoP激活基因（pag）和phoP抑制基因（prg）。通過這些基因的調控表達，可使沙門菌適應外周的環(huán)境，抵抗宿主細胞的殺滅作用。pag基因和prg基因的平衡表達是維持沙門菌生存所必需的。目前發(fā)現(xiàn)pagC、pagD、pagJ 、pagK、pagM和pagP與沙門菌的毒力有密切關系。

參與Lipid A合成的酶都位于細胞質或細胞膜的胞漿面，因為在體外研究中發(fā)現(xiàn)，從Lipid ⅣA轉變成Lipid A的過程中都需要去垢劑的激活。但近年在鼠傷寒沙門菌中發(fā)現(xiàn)，由pagL基因（PhoP/PhoQ-activatedgene L）編碼的一種獨-特的脫酰酶以及在大腸桿菌中由pWLP21質?？刂坪铣傻牡鞍踪|，可以 PhoP/PhoQ依賴的方式導致Lipid A的R-3-羥基十四烷酸發(fā)生改變，從而造成Lipid A對陽離子抗菌肽的耐受性加強，但它不影響細菌細胞的生長。通過分離外膜和SDS/PAGE分析，該脫酰酶主要位于細胞外膜，由185個氨基酸序列組成，其氨基端是20個氨基酸組成的信號肽。在這個過程中，有可能lpxO基因也參與其中，它可能編碼產(chǎn)生一種Fe2+/α酮戊二酸鹽依賴的雙加氧酶，催化Lipid A或其前體的羥基化，該酶是一種含有302個氨基酸的蛋白質，位于細胞膜上，其兩端具有與膜結合的錨狀結構；另一個位于外膜的酶由pagP基因所編碼，其作用和pagL相似，參與2-羥基十四烷酸鹽的修飾。

盡管Lipid A的結構相當保守，但在許多生物體中，已證實Lipid A仍存在進一步的共價修飾，這種修飾可能與細菌的致病性或有利于其在宿主體內的生存有關。一種位于細胞膜胞質面的4-氨基-4-脫氧阿拉伯糖（4-amino-4-deoxy-1-arabinose，1-Ara4N）轉移酶（ArnT）可以在Lipid A合成的過程中，將1或2個1-Ara4N轉移至Lipid A或其前體分子Lipid Ⅳ A的磷酸基團上，從而導致大腸桿菌K-12和鼠傷寒沙門菌對多粘菌素的耐受。在鼠傷寒沙門菌中，該酶由染色體上的orf5，pmrK和yfbl基因編碼，含有548個氨基酸殘基并可能存在12個跨膜區(qū)域，在綠膿假單胞菌和耶爾森菌也被發(fā)現(xiàn)有類似的氨基酸序列。